GLP-1 agonistid kirjanduses: semaglutiid, tirzepatiid, kagrilintiid, retatrutiid

Mis on GLP-1 agonistid?

GLP-1 (glükagoonisarnane peptiid-1) on inkretiinide perekonda kuuluv endogeenne hormoon, mida sooleraku L-rakud eritavad pärast toidu tarbimist. Kirjanduses kirjeldatakse selle toimet GLP-1 retseptori (GLP-1R) kaudu ning seostatakse sellega:

• glükoosisõltuv insuliini sekretsioon
• glükagooni sekretsiooni pärssimine
• mao tühjenemise aeglustumine
• GLP-1 retseptori aktivatsioon tsentraalsetes radades (hüpotalamus, ajutüvi)

Endogeenne GLP-1 laguneb ensüümi DPP-4 toimel minutitega. GLP-1 agonistid (GLP-1RA) on sünteetilised analoogid, millel on modifikatsioonid, nagu aminohappe asendused ja albumiiniga seonduva rasvhappeahela lisamine. Need modifikatsioonid suurendavad vastupidavust lagunemisele ja pikendavad poolestusaega. Uuemad ühendid ühendavad aktiivsuse GLP-1 retseptoril aktiivsusega teistel retseptoritel: GIP, glükagoon või amüliin.

Avaldatud uuringute peamised ühendid

Allpool toodud protsendid on kehakaalu keskmised muutused algtasemest, nagu need on avaldatud vastavates randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes. Igal uuringul oli erinev populatsioon, kestus ja ülesehitus, mistõttu ei saa tulemusi omavahel otse võrrelda.

Semaglutide

• GLP-1 retseptori monoagonist, albumiiniga seonduva rasvhappeahelaga; poolestusaeg umbes 7 päeva.
• Avaldatud uuringutes, nagu 3. faasi uuring STEP 1 (1 961 ülekaalulist või rasvunud täiskasvanut, 68 nädalat), oli kehakaalu keskmine muutus −14,9% versus −2,4% platseebo puhul.
• HbA1c ja teisi metaboolseid markereid registreeritakse mitmes STEP programmi uuringus eraldi tulemusnäitajatena.

Tirzepatide

• GIP ja GLP-1 retseptorite kaksikagonist; 39 aminohappest koosnev peptiid C20 rasvhappeahelaga ja poolestusajaga umbes 5 päeva.
• 3. faasi uuringus SURMOUNT-1 (2 539 diabeedita täiskasvanut, 72 nädalat) jäi kehakaalu keskmine muutus uuringugrupist sõltuvalt vahemikku −15,0% kuni −20,9%, versus −3,1% platseebo puhul.
• Kirjanduses kirjeldatakse täiendavat aktiivsust GIP retseptoril peamise tunnusena, mis eristab tirzepatiidi GLP-1 monoagonistidest.

Kagrilintiid ja selle kombinatsioon semaglutiidiga

• Kagrilintiid on pikatoimeline amüliini analoog, mis toimib amüliini (AMY) ja kaltsitoniini (CTR) retseptoritel. Endogeenset amüliini eritavad koos insuliiniga kõhunäärme beetarakud.
• 3. faasi uuringus REDEFINE 1 (3 417 ülekaalulist või rasvunud täiskasvanut, 68 nädalat) seostati kagrilintiidi ja semaglutiidi kombinatsiooniga kehakaalu keskmist muutust −20,4%, versus −14,9% ainult semaglutiidiga, −11,5% ainult kagrilintiidiga ja −3,0% platseeboga.
• 3. faasi uuringus REDEFINE 2, ülekaalulistel või rasvunud täiskasvanutel, kellel oli 2. tüüpi diabeet, oli kehakaalu keskmine muutus −13,7% versus −3,4% platseebo puhul. HbA1c muutusest on teatatud publikatsioonis eraldi.
• Peptology kataloogis on kombinatsioon saadaval nimega CS10 (kagrilintiid + semaglutiid).

Retatrutide

• GLP-1, GIP ja glükagooni (GCGR) retseptorite kolmikagonist; 39 aminohappest koosnev peptiid poolestusajaga umbes 6 päeva.
• 2. faasi uuringus (338 rasvunud või ülekaalulist täiskasvanut, 48 nädalat) oli kehakaalu keskmine muutus uuritud suurima annuse grupis −24,2%, versus −2,1% platseebo puhul.
• Selles uuringus võrreldi retatrutiidi platseeboga, mitte semaglutiidi või tirzepatiidiga. Olemasolevate ühendite vahelised võrdlused pärinevad erinevate uuringute metaanalüüsidest (kaudsed võrdlused), mitte otsestest võrdlusuuringutest.
• 3. faasi TRIUMPH programm on käimas.

Uued suunad GLP-1 uuringutes

• Mittepeptiidsed agonistid: väikemolekule, nagu orforglipron, uuritakse suukaudsete GLP-1 retseptori agonistidena ilma peptiidse struktuurita; esimesed 2. faasi andmed avaldati 2023. aastal.
• Multiagonistid: pärast kahe- (GLP-1/GIP) ja kolmikagoniste (GLP-1/GIP/glükagoon) uuritakse kombinatsioone amüliini analoogidega, nagu kagrilintiid.
• Pikendatud vabanemisega koostised: uuritakse koostisi, mis vabastavad toimeaine nädalate või kuude jooksul.

Mehhanismid väljaspool ainevahetust

GLP-1 retseptoreid on leitud ka väljaspool kõhunääret: südames, veresoontes, neerudes ja kesknärvisüsteemis. Seetõttu uuritakse GLP-1 signaalimist ka kardiovaskulaarsetes, neeru- ja neurobioloogilistes uurimismudelites. Paljudes neist valdkondadest on andmed esialgsed ega toeta järeldusi väljaspool iga uuringu ülesehitust.

Kokkuvõte

GLP-1 agonistid kuuluvad metaboolsetes uuringutes enim uuritud peptiidiklasside hulka. Kirjanduses kirjeldatakse astmelist progressiooni: monoagonistist (semaglutiid) kaksikagonistini (tirzepatiid), kombinatsioonini amüliini analoogiga (kagrilintiid) ja kolmikagonistini (retatrutiid). Iga molekuli uuriti eri programmis, erinevate populatsioonide ja kestustega. Avaldatud protsendid kirjeldavad seetõttu iga uuringut eraldi ega ole molekulide edetabel.

Selles artiklis mainitud Peptology tooted on mõeldud ainult laboriuuringuteks ja mitte kasutamiseks inimestel.

Viited

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.